Slovenski in nemški sodelavci na projektu Systher

PROJEKT "RAZVOJ ORODIJ SISTEMSKE BIOLOGIJE  ZA CELIČNO TERAPIJO IN RAZVOJ ZDRAVIL - SYSTHER"


OSNOVNI PODATKI O PROJEKTU

V okviru številnih raziskovalnih aktivnosti, vključno z ERASYBIO in PathoGenoMiks ERA NETs, Nemčija in Slovenija že mnogo let sodelujeta v molekularnih znanostih o življenju.  V  prizadevanju za pospeševanje prenosa tehnologij in spodbujanje ustanavljanja hčerinskih podjetij na področju biotehnologije je bil leta 2005 objavljen okvirni program »Industrijsko ustrezne molekularne osnove znanosti o življenju« (INREMOS).  Izbor  projekta »Razvoj orodij sistemske biologije za celično terapijo in razvoj zdravil - SYSTHER" je bila namenjen ustanovitvi virtualnega instituta za krepitev translacijskih raziskav v raku, z močnim poudarkom na novih pristopih zdravljenja, ki temelji na personalizirani medicini. Tovrstni pristopi zdravljenja pa so mogoči le z novimi orodji sistemske biologije in bioinformatike.
Projekt SYSTHER  je združil številne raziskovalne in klinične skupine v Nemčiji in Sloveniji. Projekt sta financirali slovensko Ministrstvo za visoko šolstvo, znanost in tehnologijo ter nemško Ministrstvo za šolstvo in raziskave.

Trajanje projekta: Projekt je trajal 5 let.

Vrednost projekta: Njegova vrednost  znaša 5,6  milijona EUR, od katerih je Slovenija prispevala 1,6  milijona  in Nemčija 4,0  milijone EUR (25% sofinanciranje s strani partnerjev in 75% s strani ministrstev). 

Institucije, ki so sodelovale v projektu: Slovenija: 2 javna raziskovalna zavoda, 2 javna zdravstvena zavoda, 1 novo podjetje. Nemčija: 2 univerzi, 1 javni zdravstveni zavod, 1 zasebno podjetje.

Nosilci projekta:  Koordinacijo sta si delila dva koordinatorja: prof. Joachim Selbig in docent Miomir Knežević;


V Sloveniji je bil glavni partner (Nacionalni institut za biologijo) z dvema močnima skupinama na področju biologije raka in sistemske biologije, ki sta ju vodili prof. Tamara Lah Turnšek (skupaj z dr. Heleno Motaln) oz prof. Maja Ravnikar (skupaj z prof. Kristino Gruden). Slednja je sodelovala s skupino prof. Nade Lavrač z Instituta Josef Stefan. Za povezavo med področjema matičnih celic in kliničnim delom sta skrbela prof. Matjaž Jeras in prof. Primož Rožman z Zavoda RS za transfuzijsko medicino in Univerzitetnim kliničnim centrom.
V Nemčiji sta koordinator prof. Selbig z Univerze v Potsdamu z dr. Kathrin Juerchott iz Max Planck instituta za rastlinsko fiziologijo te univerze  nudila obširno strokovno znanje sistemske biologije, ki ga je dopolnjevala dr. Michal Or-Guil z Univerze Humboldt v Berlinu. Raziskave raka in klinične raziskave sta vodila prof. Joerg Tonn in dr. Christian Schichor iz Grosshadern klinike Univerze Ludwiga Maximilliana v Műnchenu. Za dvosmeren prenos znanj in tehnologij sta poskrbela dr. Johannes Schuchhardt (Micrdiscovery GBMh). V Sloveniji je mladi podjetnik in raziskovalec Klemen Zupančič s partnerji ustanovil podjetje BioSistemika. Novoustanovljeno podjetje je »spin-out« (odcepljeno podjetje) Nacionalnega inštituta za biologijo in predstavlja model sodelovanja med akademskim institucijami in malimi in srednjimi podjetji (SME)  ter  prenos  in izrabo znanja (»knowledge transfer«) iz raziskav v uporabo.


CILJI PROJEKTA

Temeljna naloga   Virtualnega instituta je bila dokazati veljavnost pristopa sistemske biologije z uporabo bioinformatike in matematičnega modeliranja z namenom izboljšanja razumevanja patofiziologije raka. 

Raziskovanje je potekalo v treh smereh: 

1.  Določiti interakcije rakavih in normalnih mezenhimskih matičnih celic (MSC) na ravneh transkriptomike, proteomike in metabolomike (»omike«) in integrirati podatke s sistemsko biologijo.

2.  Oblikovati nove eksperimentalne pristope in protokole za izboljšanje diagnostike raka z uporabo vzorca krvnih markerjev, nekaterih tudi  povezanih z imunskim odzivom, začenši z: 

• Postavitvijo normalnega okvira »omik« podatkov in njihove analize z orodji matematičnega modeliranja na zdravih prostovoljcih.

• Razvojem orodij pridobivanja in upravljanja podatkov za kompleksne povezave za diagnostiko, predvidevanje in uporabo pri zdravljenju raka, npr. http://141.89.197.154/SystherDB/

3.  Ustanoviti biotehnološko podjetje, ki bi uporabljalo rezultate raziskav  na področju analitske diagnostike, prognoze  in načrtovanje zdravljenja http://www.biosistemika.com


DOSEŽKI PROJEKTA

1.  Kljub sodobnim konceptom zdravljenja je prognoza za bolnike z  možganskim tumorjem še zmeraj mračna. Zdravljenje z mezenhimskimi matičnimi celicami (MMC) iz kostnega mozga bo možno le s poglobljenim poznavanjem spremenjenega genskega izražanja in signalnih poti v matičnih celicah, ki dospejo do tumorja. Dokazali smo, da lahko na novo razvita orodja bioinformatike dobro razložijo opažene celične interakcije med MSC in tumorskimi celicami, kar posledično zavira rast in invazijo tumorskih matičnih celic (glioblastoma– U87-MG) in vitro. Z metabolomiko smo pokazali, da se in kako se metabolizem (presnova) med MMC in glioblastomskimi celicami razlikujeta. Dokazali smo, da so MMC bolj genetsko stabilne, kot je veljalo do sedaj, saj smo med prvimi ovrgli splošno mnenje o spontani transformaciji normalnih MMC in vitro in pokazali, da gre v večini primerov le za onesnaženje z rakavimi celicami. Vsi ti podatki nudijo molekularno podlago za prihodnjo uporabo bodisi samih matičnih celic, bodisi kot nosilcev učinkovin v celični terapiji glioblastomov in drugih tumorjev. Poleg tega pa se lahko število in vrsta MMC v samem tumorju uporablja za diagnozo oziroma oceno prognoze in odziva na razne vrste zdravljenja.

2. Da bi lahko ocenili kliničen pomen naših izsledkov so  tako imenovane translacijske raziskave projekta SYSTHER merile  odziv na prisotnost malignega GBM  v krvi, kar bi se lahko uporabilo tudi v diagnostične namene. Zanimiv koncept, da malignost tumorja pusti odtis v naboru protiteles, ki se prenašajo po krvi, se lahko prevede tudi na primere možganskih tumorjev, čeprav te tumorske celice redko zaidejo v krvni obtok in omogočijo razsoj. Da bi lahko primerjali z zdravimi kontrolnimi vrednostmi smo zaključili dve klinični študiji zdravih posameznikov, ki sta se osredotočali na serumske presnovke, na profile peptidnih protiteles in na miRNA , kakor tudi na tanskriptomski profil belih krvničk. Raziskave vpliva deksametasona (del standardne terapije bolnikov z glioblastomi) in drugih zdravil na metabolizem in imunski odziv še potekajo, njihovi rezultati bodo omogočili predvidevanje odziva na zdravljenje. Tukaj pričakujemo velika odstopanja med bolniki, ker lahko  na podlagi velikih razlik med zdravimi posamezniki  sklepamo,  da se bodo tudi pacienti zelo različno odzivali. Tovrstni podatki podpirajo personalizirano (osebno) zdravljenje. To temelji na zbiranju velikega števila molekularnih informacij posameznika, ki so lahko razvrščene le z orodji sistemske biologije, da bi izbrali najbolj učinkovito in najmanj škodljivo zdravljenje.

3.  Končni rezultati in vitro analiz in translacijskih študij SYSTHER projekta se bodo ocenjevali glede na njihovo prenašanje v klinično prakso in zdravljenje rakavih bolnikov. Novi pristopi pri uporabi sistemske biologije ( v obravnavanem sistemu  je to možganski  tumor)  se lahko uporabljajo za študije drugih patoloških stanj in bolezni ter pri preskušanju zdravil. Širitev in komercializacija znanja in izkušenj bo potekala tudi preko novo ustanovljenega podjetja BioSistemika, ki bo sama ali v sodelovanju s partnerji SYSTHRA delovala doma in v svetu http://www.biosistemika.com/ .

Video:

POMEN PROJEKTA SYSTHER

Za znanost

Rezultati projekta so bili objavljeni v približno štiridesetih publikacijah, med katerimi jih najmanj deset sodi med najbolj prestižne revije na področju imunologije, nevrokirurgije, regenerativne medicine, celične transplantacije in bioinformatike, kar zagotovo kaže na veliko odmevnost projekta med mednarodno strokovno javnostjo.  Sodelavci projekta so predavali in širili nova spoznanja v  različnih delih sveta, kar bo gotovo zvišalo vidnost slovenske znanosti in sodelovanja v EU

Za bolnike

Proti rakavi učinki normalnih odraslih - mezenhimskih matičnih celic obetajo, do bo  celična terapija kmalu postala realna  možnost za zdravljenje najbolj odpornih vrst tumorjev.

Za zdravstvo

Testiranje bolnikov z orodji sistemske biologije, kot del personalizirane medicine,  bo omogočalo zmanjšati škodljive stranske učinke in visoke cene zdravljenja raka.  Po drugi strani bo boljša diagnostika omogočala najbolj učinkovito terapijo po meri bolnika in racionalno uporabo čedalje dražjih zdravil.

Za poslovni sektor

Nove dejavnosti, ki jih omogoča uporaba sistemske terapije v kompleksni diagnostiki, prognozi in napovedi odgovora tumorjev na zdravljenje, bodo postale bolj dostopne za številne uporabnike. Povečalo se bo povpraševanje po izdelavi osebnostne molekularne mreže, uporabljene v programu zdravljenja posameznika za razne vrste bolezni.

Več o vsebini je dosegljivo na: http://www.systher.eu and http://systher.biologie.hu-berlin.de/

Kontakti: tajništvo@nib.si,  Selbig@mpimp-golm.mpg.de in miomir.knezevic@nib.si