Projekti

Endokrini in genotoksični potencial inhibitorjev proteinskih kinaz: pomen za tveganja za okolje in zdravje ljudi

Holder: dr. Metka Filipič

Code: J1-8140

Duration: 1. 5. 2017 - 30. 4. 2020

Temeljni raziskovalni projekt J1-8140 financira Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije iz državnega proračuna.

Raziskovalci - povezava na SICRIS

Informacije o projektu - povezava na SICRIS

Morebitna tveganja zaradi ostankov zdravil v okolju predstavljajo pomemben problem tako za okoljske zakonodajalce, kot tudi farmacevtsko industrijo. Protirakava zdravila, zaradi svojega mehanizma delovanja spadajo med zelo nevarne snovi. Njihova prisotnost v okolju lahko privede do sistemskih učinkov na okoljske združbe, medtem, ko pri izpostavljenih ljudeh lahko pride do povečane pojavnosti  raka in pojava reproduktivnih napak. Inhibitorji tirozinskih kinaz (TKI) so skupina protirakavih zdravil, ki so načrtovana za ciljano zdravljenje specifičnih vrst raka pri ljudeh.  Tekom zadnjih 15 let poraba teh zdravil hitro narašča, pri tem pa so podatki o njihovem pojavljanju v okolju, njihovi ekotoksičnosti ter vplivih na ljudi izjemno pomanjkljivi, kar onemogoča ustrezno oceno tveganja.  V okviru projekta 7 OP EU CytoThreat smo odkrili, da TKI imatinib mesilat deluje genotoksično in vpliva na hormonski sistem, kar do sedaj ni bilo znano. Nameni predlaganega projekta so, da ocenimo porabo TKI, ki so v Sloveniji registrirani za zdravljenja raka,  predvidimo pojavljanje v okolju ter ocenimo njihov genotoksični potencial ter potencial, da delujejo kot motilci hormonskega sistema.  V prvi fazi bomo genotoksični potencial in potencial, da so TKI motilci hormonskega sistema predvideli s pomočjo najsodobnejših računalniških metod (QSAR in read across). V naslednji fazi bomo uporabili in vitro testni sitem z jetrnimi celicami rib cebric, da raziščemo genotoksično delovanje in E-screen MDA-kb2 and GH3.TRE–Luc teste za raziskave potencialnega hormonskega delovanja. (Eko)toksičnost izbranih TKI bomo v nadaljevanju proučevali na eksperimentalnem modelu z zarodki rib cebric (Danio rerio), ki se v toksikologiji vse bolj uveljavlja tudi za predvidevanje toksičnih učinkov pri ljudeh.  Pri zarodkih rib cebric bomo za izbrane TKI določili letalne in subletalne učinke, da dobimo parametre (letalna koncentracija (LC)50, doza pri kateri ni opaženega škodljivega učinka (NOAEC)) potrebne za oceno tveganja za okolje in zdravje ljudi. Na modelu z zarodki rib cebric bomo izvedli tudi transkriptomske analize sprememb izražanja genov vpletenih v poti odziva na poškodbe DNA, metabolizma hormonov, celične proliferacije, apoptoze, spolnega razvoja in funkcij, hipotalamično-hipofizno-gonadna osi, rast in razvojno nevrotoksičnost. Namen je,   da prepoznamo povezave med transkriptomskimi profili, koncentracijami in škodljivimi učinki, da bi identificirali molekularne biomarkerje izpostavljenosti in učinkov specifičnih skupin TKI, ki bodo uporabni kot diagnostični pokazatelji okoljske izpostavljenosti tej vrsti zdravil.

Rezultati projekta bodo dali nova spoznanja o potencialnih tveganjih za okolje in zdravje ljudi zaradi ostankov TKI v okolju ter objektivne argumente za priporočila in zakonodajo, ki se nanaša na varovanje zdravja ljudi in okolja. Za dosego zastavljenih ciljev projektno skupino sestavljajo partnerji z ekspertnimi znanji na področjih okoljske in genetske toksikologije, genomike in bioinfromatike (NIB), toksikologije, farmakologije in in silico napovednih metodologij (FFA) ter ocenjevanja pojavljanja ostankov teh zdravil v okolju na osnovi analiz uporabe (OI).
 
Ključne besede: protirakava zdravila, ekotoksičnost, motilci hormonskega sistema, genotoksičnost, QSAR, farmacevtiki, ocena tveganja, toksikogenomika, ribe cebrice.