Prof. dr. Mario Poljak, dr. med., spec. klin. Mikrobiologije z Inštituta za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani, piše v časniku Delo o letošnjih Nobelovih nagrajencih za področje medicine in fiziologije, ki je bila po besedah prof. Poljaka povsem enakovredno porazdeljena trem vrhunskim evropskim raziskovalcem- virologom.

Polovico nagrade je dobil nemški raziskovalec prof. Harald zur Hausen, dolgoletni predstojnik Nemškega centra za raziskave raka v Heidelbergu in profesor na Univerzi v Düsseldorfu, za odkritje, da humani virusi papiloma (HPV) povzročajo raka materničnega vratu, eno najpogostejših vrst raka pri ženskah. Drugo polovico nagrade sta si za odkritje človeškega virusa imunske pomanjkljivosti (HIV) razdelila francoska raziskovalca prof. Francoise Barre-Sinoussi, virologinja s pariškega Pasteurjevega inštituta in prof. Luc Montagnier, soustanovitelj Svetovne fundacije za raziskave aidsa.

...HPV so izjemno heterogena skupina virusov, ki jih povezujemo z nastankom različnih benignih in malignih novotvorb ploščatoceličnega epitelija. Številne genetske različice HPV razvrščamo v virusne genotipe na podlagi skladnosti nukleotidnih zaporedij. Do danes je popolnoma opredeljenih in uradno priznanih že več kot 95 genotipov.

Genotipi HPV so oštevilčeni popolnoma naključno – po vrstnem redu osamitve, in ne po bioloških lastnostih virusov ali njihovi genomski sorodnosti. Petnajst t.i. visokorizičnih genotipov HPV (najpomembnejša sta genotipa HPV-16 in HPV-18) je odgovornih za nastanek več kot 99 odstotkov raka materničnega vratu, več kot 80 odstotkov raka zadnjika, več kot 60 odstotkov raka penisa, nožnice in ženskega zunanjega spolovila ter približno 20 odstotkov raka v ustni votlini (večinoma rak tonzil). Nasprotno je 12 t.i. nizkorizičnih genotipov HPV (najpomembnejša sta genotipa HPV-6 in HPV-11) odgovornih za nastanek več kot 95 odstotkov genitalnih bradavic in papilomov grla.

Vodilna raziskovalna skupina na področju HPV

Skupina prof. Haralda zur Hausena v Nemškem centru za raziskave raka v Heidelbergu je bila nekaj desetletij vodilna raziskovalna skupina na področju HPV, ki je odkrila številne nove genotipe HPV. Tako so, med drugim, leta 1977 odkrili prve tri genotipe HPV nasploh (HPV-1, HPV-2, HPV-3), ki povzročajo različne bradavice na koži. Med leti 1982–1984 so odkrili vse štiri genotipe, ki so danes vključeni v štirivalentno cepivo proti okužbi s HPV (HPV-6, HPV-11, HPV-16 in HPV-18), oziroma oba genotipa, ki sta danes vključena v dvovalentno cepivo proti okužbi s HPV (HPV-16 in HPV-18). Odkritja raziskovalne skupine prof. Haralda zur Hausena so bila torej temelj za razvoj obeh cepiv proti HPV. Ta cepiva pri dekletih in ženskah, ki so bile cepljene s tremi odmerki obeh cepiv in ki niso bile predhodno okužene z nobenim od genotipov HPV, vključenih v cepivo, uspešno preprečijo nastanek vsaj odstotkov novotvorb, povezanih s cepilnimi genotipi, in sicer vsaj 5 let po končanem cepljenju. Nemški center za raziskave raka v Heidelbergu je še vedno svetovni referenčni center za HPV, kjer določajo tudi zaporedne številke novo opredeljenih genotipov HPV.

Poleg odkritja najpomembnejših genotipov HPV je prof. Harald zur Hausen tudi prvi povezal HPV z rakom materničnega vratu ter pred 30 let oblikoval molekularni model karcinogeneze, posredovane z visokorizičnimi genotipi HPV. Ta model je bil tudi glavni razlog za dodelitev Nobelove nagrade. Temelj tristopenjskega modela je interakcija virusnih beljakovin E6 in E7 visokorizičnih genotipov HPV z močno kontroliranim spletom celičnih onkogenov in tumor zavirajočih beljakovin, ki uravnavajo proliferacijo celic in sintezo DNK, predvsem celičnih beljakovin p53 in pRB. V prvi stopnji HPV okuži celico. Ključni dogodek je druga stopnja oziroma vključevanje (integracija) DNK HPV v človeški genom. Do tega dogodka pride le v primeru razmeroma redke dolgotrajne (perzistentne) okužbe z visokorizičnimi genotipi HPV.

V tretji stopnji razvoja raka materničnega vratu imajo poleg HPV pomembno vlogo tudi dodatne karcinogene snovi, kot so cigaretni dim, UV-žarki, obsevanje, najrazličnejši kemični dejavniki itd., ker povzročajo nastanek številnih sprememb človeškega genoma (mutacij), ki vodijo v nesmrtnost okužene celice in možno maligno preobrazbo. Opisani tristopenjski model razvoja raka materničnega vratu, ki je bil ob nastanku deležen številnih, zelo hudih kritik, pojasnjuje osnovne značilnosti onkogeneze, povezane z okužbo z visokorizičnimi genotipi HPV: med številnimi s HPV okuženimi osebami nastane rak le pri redkih, časovni presledek med okužbo s HPV in pojavom raka je navadno dolg, očiten in tudi na molekularni ravni razložljiv je sinergistični učinek HPV in drugih karcinogenih dejavnikov. Poleg dela na HPV, je prof. Harald zur Hausen v šestdesetih letih 20. stoletja objavil nekaj ključnih raziskav o etiološki povezanosti virusa Epstein-Barr in Burkittovega limfoma ter nazofaringealnega karcinoma. Prof. Harald zur Hausen je bil pogosto vsaj 10 let pred drugimi raziskovalci in je kljub pogostim zaničevanjem vedno vztrajno in dosledno branil svoja stališča. Po mojem osebnem mnenju je kot znanstvenik in kot človek prototip »pravega« Nobelovega nagrajenca.

Odkritje virusa HIV

Začetek osemdesetih let prejšnjega stoletja je bil prelomen tudi za druga dva Nobelova nagrajenca prof. Francoise Barre-Sinoussi in prof. Luca Montagniera, ki sta iz bezgavk bolnika s končnim stadijem aidsa prva osamila povzročitelja »kuge 20. stoletja«, virus HIV. Nagrada francoskima raziskovalcema je zaključila dolgotrajni spor o tem, kdo je prvi odkril HIV: francoski raziskovalci ali raziskovalna skupina Američana Roberta Galla.

Obe skupini sta se medsebojno obtoževali, da delata s kontaminiranimi vzorci (čeprav so v resnici s kontaminiranimi vzorci delali le Američani), in šele Jacques Chirac in Ronald Reagan sta leta 1987 prepričala ameriški Inštitut za zdravje in francoski Pasteurjev inštitut, da sta si razdelila »avtorske pravice« za odkritje HIV in dosegla, da sta Montagnier in Gallo privolila, da si enakopravno delita zasluge za odkritje. Osebno me najbolj veseli, da je Nobelovo nagrado dobila prof. Francoise Barre-Sinoussi, ki je dejansko delala v laboratoriju in prva osamila HIV in je tudi prva avtorica ključnega članka, ki opisuje odkritje HIV.

Aids je poleg malarije in tuberkuloze poglavitni svetovni javnozdravstveni problem. Ob koncu leta 2007 je živelo na svetu okoli 33,2 milijona ljudi, okuženih s HIV – od tega več kot 90 odstotkov v državah v razvoju. Med okuženimi je nekoliko več moških in 2,5 milijona otrok, mlajših od 5 let. Do konca 2007 je zaradi aidsa umrlo okoli 25 milijonov ljudi. V letu 2007 je zabeleženih 2,5 milijona novih primerov okužbe s HIV in 2,1 milijona smrti zaradi aidsa. Po odkritju HIV-a je prišlo do pomembnega napredka v razumevanju bioloških lastnosti virusa in njegovega zapletenega odnosa z obrambnim mehanizmom človeka, kar je posledica hkratnega in eksplozivnega razvoja temeljnih biomedicinskih znanosti – virologije, molekularne biologije in imunologije.

Temeljne raziskave mehanizma razmnoževanja in imunopatogeneze HIV-a so predstavljale temelj za klinične poskuse, ki so, hitreje in učinkoviteje kot kadarkoli prej v zgodovini medicine, privedli do izjemnega napredka in rezultatov protiretrovirusnega zdravljenja. Letošnja Nobelova nagrada za medicino in fiziologijo je nedvomno prišla ob pravem času v prave roke.