Projekti

Glioblastom (GB) ostaja v veliki meri neodziven na imunoterapijo, vključno s pristopi, ki temeljijo na celicah NK, predvsem zaradi izrazito imunosupresivnega tumorskega mikrookolja (TME). Povišane ravni TGF-β, obsežna celična heterogenost ter kompleksne interakcije med rakavimi celicami, imunskimi infiltrati, stromalnimi elementi in zunajceličnim matriksom pomembno prispevajo k omejeni učinkovitosti zdravljenja ter zavirajo aktivacijo in delovanje celic NK.

Pomemben izziv pri raziskovanju GB je, da večina obstoječih študij temelji na profiliranju celotnih vzorcev (bulk) ali posameznih celic, kar prikrije prostorsko organizacijo TME in lokalne interakcije, ki oblikujejo odziv na zdravljenje. Da bi premostili to omejitev, smo nedavno vzpostavili model organoidov GB, pridobljenih od bolnikov, ki ohranja znotrajtumorsko in medtumorsko heterogenost, histološke značilnosti ter stromalno raznolikost, zaradi česar predstavlja idealno platformo za prostorsko analizo odziva na terapijo.

V projektu se bomo osredotočili na proučevanje, kako zdravljenje s celicami NK, zlasti v kombinaciji z zaviranjem signalizacije TGF-β, preoblikuje TME GB in specializirane niše, ki podpirajo matične celice glioblastoma (GSC). GSC so ključni povzročitelji napredovanja tumorja, ponovitve bolezni in odpornosti proti zdravljenju. Njihove interakcije z okoliško nišo jih lahko ščitijo pred imunskim napadom tudi takrat, ko je signalna pot TGF-β blokirana. S proučevanjem teh odzivov v njihovem prostorskem kontekstu želimo v projektu opredeliti molekularne podpise občutljivosti in odpornosti GSC, razkriti mehanizme izmikanja imunskemu nadzoru, specifične za posamezne niše, ter odkriti nove strategije za premagovanje odpornosti GB na imunoterapijo.