Projekti

Biologija EpCAM na strukturnem nivoju kot osnova za učinkovito tumorsko ciljanje

Nosilec projekta: dr. Brigita Lenarčič, FKKT

Sodelavec na projektu: dr. Tamara Lah Turnšek

Šifra: J1-7119

Trajanje: 1. 1. 2016 - 31. 12. 2018

Temeljni raziskovalni projekt J1-7119 financira Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije iz državnega proračuna.

Povzetek

Kolorektalni rak ter rak prostate, dojk in pljuč ostajajo poglavitni zdravstveni problemi tako v smislu pogostosti kot tudi smrtnosti. Klasične strategije zdravljenja vključujejo operativne posege, radiacijske terapije in/ali kemoterapije, novejši trendi pa se naslanjajo predvsem na usmerjene terapije. Pri tem je pomembno izpostaviti, da je za uspešno ciljanje rakavih celic nujno razumevanje celične heterogenosti in plastičnosti tekom metastatske kaskade, tudi v smislu epitelijsko-mezenhimskega prehoda (EMT/MET). V luči tega je bil v zadnjih desetletjih narejen precejšen napredek v smislu identifikacije in podrobnih raziskav primernih označevalnih molekul ter z rakom povezanih dogodkov na molekularnem nivoju. Ena od molekul, ki je bila in je še zmeraj deležna precejšnje pozornosti, je EpCAM (CD326). Ta molekula je s tumorskimi celicami povezan transmembranski antigen, ki sodeluje pri pospeševanju celične proliferacije in pri medcelični adheziji. Značilna je za zarodne in karcinomske celice in kot taka je tarča številnih proti-tumorskih terapevtskih pristopov, a slednji se soočajo z nizko uspešnostjo zaradi omejene vezave terapevtskih molekul na EpCAM, predvidoma zaradi sprememb v hitrost recikliranja EpCAM, povezave EpCAM z drugimi z rakom povezanimi proteini in dostopnostjo zaradi trans-celične oligomerizacije. Naša raziskovalna skupina je nedavno z določitvijo kristalne strukture EpCAM naredila precejšen napredek na področju strukturne biologije te zanimive molekule, saj nam je omogočila razlago številnih funkcijskih vidikov, a veliko vprašanj je ostalo neodgovorjenih, predvsem v smislu oligomerizacije EpCAM, povezave EpCAM s klavdinom-7 v signalne komplekse, ki pospešujejo celično proliferacijo, ter povezavo med EpCAM in citoskeletom preko alfa-aktinina. Na teh vprašanjih smo zgradili predstavljen projekt, katerega splošen cilj je podati poglobljeno analizo biologije EpCAM s poudarkom na primernih epitopih za prepoznavanje in ciljanje karcinomskih celic, ter njihovih spremembah zaradi molekulskih dogodkov, povezanih z razvojem karcinomov. Dodatno, z vključitvijo majhnih molekul z namenom vplivati na oligomere EpCAM, povezane s celično proliferacijo in signaliziranjem, nameravamo ponuditi komplementarno terapevtsko možnost, ki bodo zagotovo povečala uspeh trenutnih in novih na osnovi EpCAM pripravljenih terapevtskih pristopov. Za dosego navedenih ciljev se bomo posluževali različnih metod in vitro in in vivo, vse raziskave pa bodo izdatno podprte in vodene z analizami in silico, tudi preko sodelav z odličnimi raziskovalnimi skupinami iz Slovenije in tujine. Predložen projekt ima tudi aplikativno komponento, saj bomo v njegovem okviru nadaljevali sodelovanje s tremi različnimi raziskovalnimi skupinami, ki razvijajo molekule, usmerjene proti EpCAM. Prepričani smo, da bo vsak nov rezultat v smislu opisanih vidkov biologije EpCAM, podprt s strukturnimi podatki, nudil izjemno osnovo za izboljšanje ali celo razvoj popolnoma novih terapevtskih pristopov.

Sestava projektne skupine - povezava na SICRIS.
Bibliografski podatki in ostali podatki o projektu - povezava na SICRIS