Projekti

Posebni cilji projekta hep3DGenTox so:
•    Razviti izboljšane za človeka fiziološko bolj relevantne 3D in vitro celične modele z izboljšanimi jetrnimi funkcijami;
•    Optimizirati nove jetrne 3D in vitro celične modele specifično za oceno genotoksičnosti, kar je pomembno za regulatorne namene;
•    Validirati nove jetrne 3D in vitro celične modele za namen testiranja genotoksičnosti z modelnimi genotoksičnimi spojinami;
•    Identificirati nove bolj napovedne biomarkerje s korelacijo toksikogenomskih podatkov s tradicionalnimi končnimi genotoksičnimi učinki;
•    Zagotoviti 3D in vitro celične modele za proučevanje dolgodobnih učinkov kot so odzivi pri kronični izpostavljenosti nizkim koncentracijam.

Hep3DGenTox projekt predstavlja idealno priložnost za razvoj naprednih fiziološko bolj pomembnih jetrnih 3D in vitro celičnih modelov, ki bodo premostili vrzel med tradicionalnimi 2D celičnimi modeli in vitro in poskusi in vivo v genski toksikologiji.




Pomen za znanost
Ena izmed glavnih težav trenutne strategije regulative za preizkušanje genotoksičnosti kemikalij je visoka stopnja lažno pozitivnih rezultatov, posledica česar so nepotrebne študije in vivo, kar pa povzroča nezaželene posledice za varovanje in dobro počutje živali. Poleg tega so omejitve 2D sistemov in vitro in preskusi na živalih povezani z visokimi stroški nadaljnjega testiranja kot tudi zamude pri trženju izdelkov, kar zahteva razvoj bolj napovednih testov in vitro, ki jih bodo sprejeli tudi regulatorni organi. EU regulatorji in ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) že sedaj menijo, da imajo 3D-celičnih sistemi potencial in predstavljajo zanesljivo možnost. Tako lahko inovativni 3D modeli in vitro izboljšajo predklinično testiranje in s tem pospešijo predklinični razvoj novih zdravil z boljšim profilom varnosti in učinkovitosti. Zato bo pridobljeno novo znanje, pomembno za razvoj 3D modelov in vitro v prihodnosti ter za boljše razumevanje in interpretacijo toksikoloških rezultatov, kar je pomembno za regulativno toksikologijo. Nadalje bo razpoložljivost boljših modelov z metabolično aktivnimi celicami in razvitimi metodološkimi pristopi veljala ne le za rutinsko testiranje, temveč tudi za mehanistične toksikološke študije, zlasti za preiskave nevarnosti zaradi izpostavljenosti mešanicam onesnaževal, kar je trenutno ena najbolj vročih znanstvenih tem na področju toksikologije in ocene tveganja za zdravje ljudi in okolja. Če povzamemo, imajo izboljšani jetrni 3D celični modeli in njihova uporaba za testiranje genotoksičnosti posebne regulatorne in znanstvene vrednosti za oceno varnosti izpostavitve ljudi kemikalijam.
Napredni jetrni 3D celični modeli z izboljšano metabolno zmogljivostjo in dolgodobno stabilnostjo predstavljajo pomemben korak naprej na področju genotoksikologije. Pričakujemo lahko, da bodo napredni 3D celični modeli imeli ključno vlogo pri razvoju zdravil in oceni varnosti kemikalij s cilji: i) izboljšati napovednost za genotoksičnost in potencialno rakotvornost in vivo, ii) podpirati razumevanje mehanizmov s pomočjo "omskih" analiz v bolj fiziološko pomembnem testnem sistemu kot trenutno uporabljenih 2D sistemih, iii) zagotoviti osnovo za oceno varnosti in opredelitev toksikološkega tveganja, in iv) bistveno prispevati k zmanjšanju uporabe živali. Zaradi svojih fizioloških, molekularnih in histoloških fenotipov skupaj z dolgoročno stabilnostjo, so ti modeli deležni vse večje pozornosti s strani akademskega sveta in industrije. Že sedaj nadomeščajo poskuse na živalih na področju razvoja zdravil, vendar bodo zagotovo postali nepogrešljivo orodje tudi pri oceni varnosti in tveganja številnih kemikalij, kar poudarja pomen in pomembnost hep3DGenTox projekta.

Ključne besede: 3D in vitro celični model, genotoksičnost, 3D nosilci, sferoidi